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    研究人员在SARS-CoV-2中发现了一种新的“隐藏”基因,这种基因可能是导致SARS-CoV-19独特的生物学特性和大流行的潜在因素。

    在一个总共只有大约15个基因的病毒中,更多地了解这个基因和其他重叠基因者(基因中的基因)可能会对我们如何抗击病毒产生重大影响。这一新基因于11月10日发布在了《eLife》杂志。

    “重叠基因可能是冠状病毒进化成高效复制、阻碍宿主免疫或自我传播的一个方法,”主要作者、台湾中央研究院博士后研究员、美国自然历史博物馆访问学者Chase Nelson说。“了解到重叠基因的存在以及它们如何发挥作用,可能会为冠状病毒的控制提供新的途径,例如通过抗病毒药物。”

    研究小组发现了SARS-CoV-2中的一个新的重叠基因ORF3d,它有可能编码一种比预期更长的蛋白质。他们发现,这种基因也存在于先前发现的穿山甲冠状病毒中,这可能反映了在SARS-CoV-2和相关病毒进化过程中该基因的反复丢失或获得。此外,ORF3d已被独立鉴定并显示在COVID-19患者中能引起强烈的抗体反应,证明新基因的蛋白质是在人类感染过程中产生的。

    “我们还不知道它的~能或是否有临床意义,”Nelson说。“但我们预测,与抗体反应相比,这种基因不太可能被T细胞反应检测到。也许这与基因是如何产生的有关。”

    乍一看,基因看起来像书面语言,因为它们是由传递信息的字母串(在RNA病毒中,是核苷酸A、U、G和C)组成的。但是,虽然语言(单词)的单位是离散的和不重叠的,基因可能是重叠的和多~能的,信息的编码方式是根据你开始“阅读”的地方而定的。重叠基因很难被发现,而且大多数科学的计算机程序都不是为了找到它们而设计的。然而,它们在病毒中却很常见。这在一定程度上是因为RNA病毒具有很高的突变率,所以它们倾向于保持较低的基因数以防止大量的突变。因此,病毒进化出了一种数据压缩系统,在这种系统中,基因组中的一个字母可以产生两个甚至三个不同的基因。

    Nelson说:“遗落重叠基因会使我们处于忽视病毒生物学重要方面的危险之中。就基因组大小而言,SARS-CoV-2及其近亲是现存最长的RNA病毒之一。因此,它们可能比其他RNA病毒更容易出现‘基因组骗术’。”

    在疫情之前,Nelson在博物馆工作时主要研究生物信息学和计算生物学,他开发了一个计算机程序,用以筛选基因组中重叠基因特有的基因变化模式。在这项研究中,Nelson与慕尼黑技术大学和加州大学伯克利分校等机构的同事合作,将该软件和其他方法应用于SARS-CoV-2的大量新序列数据。该组织希望其他科学家能够研究他们在实验室中发现的基因,以确定它的~能,并可能确定它在大流行病毒的出现中可能扮演的角色。

    原文检索:Dynamically evolving novel overlapping gene as a factor in the SARS-CoV-2 pandemic

    (生物通:伍松)

    来源机构: 生物通 | 点击量:1
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    肠道微生物代表了一个由数十万亿细菌细胞组成的复杂生态系统,这些细菌细胞对精神健康和心血管健康都有深远的影响。虽然微生物组的组成与某些疾病(如帕金森氏症)有关联,但很难弄清楚这些关联是否只是相关性、健康状况的后果,还是疾病的原因或贡献。

    11月4日发表在《Nature》杂志上的一篇综述旨在通过分析患有和不患有特定疾病的人之间的生理和生活方式差异,并确定可能与肠道微生物群组成有关的差异,来寻找潜在的混淆变量。

    文章合著者美国国家过敏和传染病研究所的免疫学家Ivan Vujkovic Cvijin一直在研究肠道微生物如何影响HIV感染者的健康。在这一领域,有一个有趣的发现,与男性发生性关系的男性肠道微生物组成与其他男性有很大不同。在美国和许多西欧国家,艾滋病毒感染者的主要人群是与男男发生性关系的男性。结果发现,当我们在这一领域进行的一些研究中,我们把男性与男性发生性关系的HIV感染者与与女性发生性关系的未感染者进行了比较。在这些研究中,我们不仅发现了依赖于HIV的差异,而且还取决于性偏好,而我们真正想要的只是识别那些因HIV而不同的细菌。

    从这个意义上说,这些研究被性偏好混淆了。结果表明,虽然艾滋病毒确实对肠道微生物群有影响,但另一个因素对微生物群的影响似乎要大得多。还有哪些我们完全不知道的令人困惑的变量?对于哪些变量可能会混淆疾病受试者与未经研究的受试者之间的比较,还没有一个详尽的检查。

    所以有了这篇研究饮酒量和排便质量对肠道微生物的影响的文章。大便通常是松散的、坚硬的还是正常的,都是许多疾病产生混淆效应的重要原因。

    重要的是,这两个因素对人与疾病的影响往往与一个没有疾病的人相比有很大的差异。另外,我们服用的药物通常限制我们喝酒,这是为什么呢?

    在我们的免疫系统、我们对传染病的反应以及对其他慢性病的易感性方面,我们都是独一无二的。生物学,在很多方面,是试图了解是什么导致了人们的反应方式的这些差异。当然,不同人群的微生物群是非常不同的。

    一个人饮酒越多,对微生物群的影响就越大。即使偶尔每周喝一到两次酒,也会对微生物群落产生可测量的影响。酒精本身在微生物学实验室中被用作消毒剂,人们可能期望酒精杀死肠道中的一些细菌,减少肠道微生物群落的多样性,但实际上发现了相反的效果——多样性的增加也是剂量依赖性的。但科学家们还不知道这种增加的多样性对健康的影响。

    本文描述了一个有关人类活动与肠道微生物组的公开数据集,同时还向每个人发放了问卷,其中有100多个问题非常详细。其中有很多关于每个样本的信息,可以用来识别对微生物组有最大影响的变量。

    研究方法是机器学习,机器学习的一个很好的组成部分是交叉验证的概念,把一部分在一个变量上不同的参与者,比如说老年人和年轻人,从比较的总样本中抽取一个子集,然后检查微生物群中的哪些模式区分了这两个群体。对于算法没有看到的对象,将测试在第一个子集中发现的模式是否稳健,并且是否在未看到的对象中也被观察到。

    这是一种非常有效的方法来评估给定变量对微生物群落的影响有多强和可复制性。“我们对数据集中的所有变量都进行了量化,并按重要性对它们进行了排序,”Ivan Vujkovic Cvijin说。

    基于这些发现,他们提出了人类微生物组研究的建议,以获取有关这些变量的信息。这两种情况通常不会作为临床研究的一部分收集,而年龄、BMI和性别则更为典型。“我们建议扩大收集到的信息变量,如果可能的话,在被比较的组之间匹配这些变量,因为它们对微生物群落有影响,我们希望减少多少研究实际上是在研究这些混杂变量的影响,而不是缩小范围把他们的研究结果归结为对正在研究的疾病真正感兴趣的东西,”作者总结。

    如何采用iSeq 100测序系统进行微生物全基因组测序?

    原文检索:Host variables confound gut microbiota studies of human disease

    (生物通:伍松)

    来源机构: 生物通 | 点击量:2
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    抗体药物或恢复期血浆治疗这两种策略都不是基于细胞的治疗,10月26日发表在bioRxiv上的一份预印本中,研究人员提议从康复者身上收集SARS-CoV-2特异性记忆T细胞,储存这些细胞,并将其注入患者体内。

    “现在从免疫反应分析中得出的数据表明,T细胞对保护作用比抗体更重要,”Antonio Bertoletti说,他在新加坡杜克国立大学医学院研究免疫疗法的发展,没有参与这项工作。因此,他补充说,“利用T细胞控制疾病是有道理的。”

    此前,研究人员曾尝试过记忆性T细胞疗法来抑制巨细胞病毒和Epstein Barr病毒。受者是同时接受干细胞移植治疗癌症的白血病患者。正是这一成~,再加上来自COVID-19患者的T细胞研究结果,使得马德里拉巴斯婴儿大学医院的儿科医生Antonio Pérez-Martínez和他的同事们考虑对冠状病毒进行基于细胞的治疗。

    研究人员从COVID-19康复者的血液中分离出记忆性T细胞,其中一些细胞在暴露于SARS-CoV-2抗原后释放出干扰素γ(一种抗病毒免疫所必需的细胞因子)。他们指出,冷冻、储存和解冻这些细胞是可能的,并提出可以从恢复期的捐赠者那里建立记忆性T细胞的生物库,然后注入治疗疾病。储存恢复期血浆(包括抗体但不含免疫细胞)治疗COVID-19患者的做法已经被广泛使用,尽管其效用的数据好坏参半。

    荷兰伊拉斯谟大学医学中心的免疫学家Rory de Vries评价这项研究,他说:“如果你给血浆和抗体,这些抗体可能会对抗COVID,但它们不会在人身上产生,所以它们有一个正常的半衰期,甚至可能已经被清除了。但是,当T细胞遇到病毒时,它们开始扩张,你可能会在这样做的同时建立起你自己的新免疫记忆,这在血浆中永远不会发生。”

    de Vries警告说,尽管理论上有潜力,但“这不是一个简单的方法”。首先,作者们“不仅储存了SARS-CoV-2特异性T细胞,而且还储存了每一个记忆细胞,这就意味着你还储存了麻疹或以前的疫苗接种,如果你注射这些T细胞,我想我们真的不知道会发生什么。”

    de Vries解释说,在以细胞为基础的治疗中,供体和受体的免疫相容性也会受到关注,就像器官移植时一样。作者确实根据人类白细胞抗原(HLA)对记忆T细胞进行了鉴定,HLA是免疫系统区分自我和非自我能力的分子。但de Vries警告说,人类白细胞抗原的多样性是巨大的,可能需要比作者在预印本中所做的更广泛的特征描述,以使治疗安全。

    根据Pérez Martínez的说法,HLA匹配是足够的,因为患有严重COVID-19的患者有淋巴细胞减少症,即缺乏白血球, T细胞的一种亚型。他说,淋巴细胞减少症是严重COVID-19的生物学标志。淋巴细胞减少程度越高的患者最终进入重症监护室并最终死亡的几率更大。

    他解释说,冠状病毒引发的淋巴减少与干细胞移植前患者化疗药物引起的淋巴减少相似,因此移植不会遭到排斥。在COVID-19期间,这个“淋巴细胞减少窗口”是有可能用恢复的捐赠者的SARS-CoV-2反应性T细胞替换病人丢失的淋巴细胞。这是因为淋巴细胞减少症患者自身的T细胞不足,所以他们不会排斥捐赠者的淋巴细胞。

    Bertoletti说,这个策略“很复杂,需要做一些工作可能在短时间内。当你将这些T细胞引入患者体内时,它们基本上能够抑制病毒复制并杀死受感染的细胞,”他补充道,“但是关于HLA配型有多重要,以及这种治疗的适当时机等尚未回答的问题会使问题复杂化。”

    为了检验这种治疗的安全性,Pérez Martínez和他的同事正在对因COVID-19导致淋巴减少而住院的患者进行I期临床试验。

    在移植手术中,医生没有发现任何副作用,他说,“所以我认为值得尝试。”

    原文检索:SARS-CoV-2 specific memory T lymphocytes from COVID-19 convalescent donors: identification, biobanking and large-scale production for Adoptive Cell Therapy

    (生物通:伍松)

    来源机构: 生物通 | 点击量:2
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    SARS-CoV-2和SARS-CoV具有共同的人类受体ACE2。蛋白质-蛋白质相互作用结构模型表明,两种病毒的刺突蛋白受体结合域(RBD)也具有相似的整体结合构象和与ACE2的结合自由能。使用重组ACE2蛋白和ACE2表达细胞进行体外实验,证实了两种冠状病毒与ACE2的结合相似。以上研究为SARS-CoV-2疫情的高传染性提供了依据和可能的解释。有效的AC2阻断SARS-CoV中和抗体对SARS-Co2的交叉结合和中和活性有限。ACE2非阻断性SARS-CoV-RBD抗体虽然对SARS-CoV的中和活性较弱,但其对SARS-CoV-2呈阳性交叉中和作用的机制也尚不清楚。这些发现表明,针对不同冠状病毒的治疗性抗体的~效和谱之间需要进行权衡,因此突出了开发针对SARS-CoV-2及其未来突变体的广泛保护性抗体和疫苗的可能性和挑战。

    来源机构: 新发突发疾病防治 | 点击量:1408
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    加州大学圣克鲁兹分校的一组传染病研究人员开发了一种新方法,可以用于鉴定肺炎链球菌(细菌性肺炎的主要原因)中的毒力基因。他们在感染肺炎的小鼠模型中使用该技术,获得了关于这种疾病进展及其与流感病毒相互作用的新见解。

    相关研究成果公布在10月28日的Cell Host Microbe杂志上。

    “细菌性肺炎在病毒感染后更为普遍,而且更致命。从历史上看,流感爆发期间的很多死亡(例如1918年大流行)都是由于肺炎球菌性肺炎,”文章一作Jacqueline Kimmey说。

    Kimmey和她的同事开发了一种~能基因分析的新方法,鉴定驱动肺炎链球菌致病性的基因。他们的方法建立在今年获得诺贝尔化学奖CRISPR强大基因编辑技术的基础上,可以通过CRISPR干扰对其进行修饰,选择性沉默靶标基因。为此研究人员创建了一个肺炎链球菌菌株库,其中每个细菌的基因都受到一种细菌菌株CRISPR干扰的靶向。

    CRISPR干扰系统由doxycycline诱导,用于靶向沉默基因的导向RNA上的遗传“条形码”使研究人员能够在感染后轻松跟踪每个菌株。通过一个简单的测序步骤,他们就可以鉴定出哪些菌株能够存活并在小鼠中引起感染。

    Kimmey解释说:“这是关闭单个基因,并找出哪些基因是重要基因的非常有效方法。”

    这一系统还使研究人员能够评估大多数细菌死亡时感染的关键阶段。“肺部实际上真的很擅长清除感染。即使当我们给小鼠大量添加细菌时,也存在瓶颈问题,而且很少有细菌将其带入血液。”

    研究人员估计,只有25个细菌细胞可以存活并引起疾病。他们还发现了惊人的数量变化,即使小鼠在基因上是相同的,并且是通过严格控制的方案感染的,瓶颈的影响使基因沉默的效果失效,导致对照小鼠与细菌基因沉默的小鼠之间差异很小。

    然后,研究人员向系统中添加了流感病毒,在引入肺炎链球菌之前,先用A型流感病毒感染了小鼠。在预先感染了流感的小鼠中,没有出现瓶颈问题,并且相对少量的细菌引起了肺部的广泛感染。这使研究人员能够评估基因沉默对细菌毒性的影响。

    结果表明,几种基因在肺炎球菌感染中具有重要作用,包括在先前研究中被鉴定为致病因子的基因,例如bacterial capsule基因。

    出乎意料的是,细菌主要毒素基因:肺炎球菌溶血素似乎对感染的发展不是必需的。研究人员说,再加上其他最近的发现,这表明肺炎球菌溶血素对于传播而言,可能比对宿主的存活更为重要。

    肺炎链球菌感染的一个神秘方面就是它是上呼吸道非常常见的定居者,而在大多数人中不会引起疾病。“我们真的不知道该控制什么,似乎通常没关系。但是病毒感染可能使患者易患病,并增加了细菌性肺炎的风险。”

    为了更好地了解这项研究中发现的可变结果,Kimmey计划使用CRISPR干扰系统来更详细地研究感染的进程。在临床环境中,疾病进展的变异性可归因于多种因素。在这项对照研究中,感染过程本身似乎变化很大。

    (生物通)

    原文标题:

    Exploration of Bacterial Bottlenecks and Streptococcus pneumoniae Pathogenesis by CRISPRi-Seq

    https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(20)30559-X

    来源机构: 生物通 | 点击量:145
  • 摘要:

    耶鲁大学、麻省理工学院和哈佛大学的研究人员对暴露于COVID-19和MERS病毒的数亿细胞进行了筛选,确定了数十种既能使病毒在细胞中复制,也能使病毒似乎对病毒关上大门的基因。

    研究人员说,这些基因的预防病毒和抗病毒作用将有助于指导科学家开发新的治疗方法来对抗COVID-19。这项发现发表在10月26日的《Cell》杂志上。

    科学家们先前已经确定了导致COVID-19的SARS-CoV-2冠状病毒是如何附着和侵入细胞的,但对于为什么一些细胞更容易受到感染知之甚少。了解宿主细胞易受感染的遗传因素可能有助于解释为什么有些人接触病毒后症状很少或根本没有,而另一些人却病入膏肓或死亡。

    在这项研究中,研究人员对一系列绿猴子细胞进行了全基因组筛选,这些细胞在接触SARS-CoV-2后比通常使用的人类细胞系更容易死亡。筛选首次允许研究人员同时追踪病毒和细胞的相互作用。这些筛查证实了早先的发现,编码细胞表面受体的ACE-2基因促进了SARS-CoV-2的感染。

    然而,筛选还发现了两种新的病毒蛋白复合物和第三类似乎有助于预防感染。他们发现开关基因的SWI/SNF复合物和具有多种~能(包括调节炎症)的HMGB1与感染后细胞死亡增加有关。

    研究人员随后引入了小分子药物,这些药物可以抑制两种已鉴定的基因产物的~能,并发现它们可以提高培养皿中感染后细胞的存活率。

    相比之下,组蛋白H3复合物,帮助调节细胞核内基因的表达,似乎提供了一种保护作用,抑制SARS-CoV-2感染和杀死细胞的能力。

    耶鲁大学实验室医学和免疫生物学助理教授、论文的通讯作者Craig Wilen说:“了解对COVID-19反应的广泛变化是非常重要的,例如,为什么老年人更容易死亡。我们已经确定了预防病毒基因和抗病毒基因,这些基因可能有助于我们预测谁可能患上重病,以及什么样的药物对治疗病人有帮助或有害。”

    Wilen指出,这些信息不仅有助于当前的大流行,而且有助于为未来新出现的冠状病毒的爆发做好准备。

    原文检索:Genome-wide CRISPR screens reveal host factors critical for SARS-CoV-2 infection

    (生物通:伍松)

    来源机构: 生物通 | 点击量:127
  • 摘要:

    新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在全球已经感染4,300多万人,并导致100多万人死亡。许多针对SARS-CoV-2的疫苗正在进行临床试验,同时,科学家还在寻找新冠肺炎的新型疗法。

    纽约基因组中心的研究人员通过~能缺失型(loss-of-function)CRISPR筛选,鉴定出SARS-CoV-2感染人肺部细胞所需的宿主基因,指明了新冠肺炎的潜在治疗靶点。他们重点关注了那些属于相似通路的基因,特别是影响胆固醇生物合成的基因。这项成果于10月24日发表在《Cell》杂志上。

    共同通讯作者、纽约基因组中心的Neville Sanjana表示:“看到COVID-19在纽约和全世界造成的悲剧性影响后,我们觉得我们可以用高通量的CRISPR基因编辑工具来了解SARS-CoV-2病毒需要哪些关键的人类基因。”

    Sanjana及其同事利用GeCKOv2 CRISPR-Cas9文库开展了~能缺失筛选,该文库最初由张锋实验室设计,包含约12.2万条向导RNA,靶向人类基因组中的19,050个基因。他们在一组感染了SARS-CoV-2的肺泡细胞上开展了此次筛选。通过这种方式,他们发现了一些缺失后能够抗感染的基因。

    在排名靠前的基因中,有些是已知与病毒进入和复制有关的基因,如ACE2受体基因,它是SARS-CoV-2刺突蛋白进入宿主细胞的靶点。这些基因集中在多个通路上,包括液泡ATP酶质子泵、Retromer、Commander、Arp2/3和PI3K通路。

    研究人员利用CRISPR敲除、RNA干扰和小分子抑制剂等方法验证了30个排名靠前的基因,从而重复了他们的实验结果。

    之后,研究人员采用了将CRISPR编辑与单细胞RNA测序相结合的ECCITE-seq。他们进一步分析了关键基因缺失后对转录有何影响。对于其中的六个基因(ATP6AP1、ATP6V1A、CCDC22、NPC1、PIK3C3和RAB7A),他们发现了相似的基因表达特征,其缺失后导致参与脂质和胆固醇稳态的通路发生上调。

    基于这一发现,研究人员采用氨氯地平(amlodipine)来处理那些感染SARS-CoV-2的肺部细胞,氨氯地平是一种钙离子通道拮抗剂,能够提高细胞内的胆固醇水平。他们发现,治疗导致细胞内胆固醇水平升高,SARS-CoV-2感染水平降低。

    共同第一作者、西奈山伊坎医学院的Tristan Jordan表示:“最近的临床研究也表明,COVID-19患者在服用钙离子通道阻断剂后死亡率降低。”他认为未来的重要研究方向是进一步阐明胆固醇生物合成通路与新冠病毒之间的关系。

    研究人员还分析了排名靠前的基因是否影响ACE2的水平,因为细胞表面受体ACE2是病毒感染所必需的。通过流式细胞术与共聚焦显微镜的分析,他们发现RAB7A的缺失会造成ACE2在细胞表面的表达减少,并导致其在细胞内积累。

    Sanjana表示:“目前应对SARS-CoV-2感染的治疗方法是针对病毒本身,但这项研究帮助我们更好地了解宿主基因如何影响病毒进入,这将为疗法开发提供新的途径,并有望加速易感人群的康复。”(生物通 薄荷)

    原文检索

    Identification of required host factors for SARS-CoV-2 infection in human cells

    Published: October 24, 2020 DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.030

    来源机构: 生物通 | 点击量:146
  • 摘要:

    北卡罗来纳大学医学院的科学家们发现了一种著名的人类蛋白质的双面性,这种名为STING的蛋白于2008年被发现,它在细菌、病毒和真核病原菌的所引起的天然免疫反应中都发挥着重要的调控作用,能帮助免疫系统抵抗病毒感染。而最新一项研究指出,一类病毒却需要这种蛋白质才能感染细胞并复制。

    这一发现公布在PNAS杂志上,揭示一种目前尚没有有效抗病毒治疗方法的鼻病毒(rhinoviruse)的致命伤,这种病毒造成了普通感冒和急性喘息发作的70%,每年造成数百亿美元的健康相关费用。

    UNC医学院医学,微生物学和免疫学教授Lemon说:“我们发现,这些鼻病毒,尤其是引起严重疾病的鼻病毒中,有很大一部分需要STING人类蛋白质来复制其RNA。我们不知道这是为什么,因此展开了进一步研究。我们的工作为控制这些讨厌的,有时是非常危险的病原体打开了新的大门。”

    DNA病毒和RNA病毒

    病毒其实是相对构成简单的“虫子”,能够感染人体细胞,然后进行复制,从而引起从普通感冒到COVID-19,甚至更危险的病原体,例如HIV和埃博拉病毒。

    人体已经开发出了针对这些入侵者的一些防御措施,比如被STING蛋白,因其能够感知入侵者并增强我们对多种病毒,包括疱疹病毒和巨细胞病毒的抵抗力。而鼻病毒能让STING“反叛”人体,并利用它来促进自身的生长。许多病毒的基因组由DNA组成,而鼻病毒的基因组由RNA组成,RNA是所有生物基础上的一种相似的遗传密码。 STING帮助我们防御DNA病毒,但正在帮助这种RNA病毒。

    人类鼻病毒包括一大类常见的呼吸道病原体,包括数十种不同的病毒-与儿童和成人的哮喘,肺炎和慢性肺部疾病恶化有关。没有可用的疫苗来预防这些常见的感染,因为这些病毒种类繁多。

    Lemon的实验室研究了鼻病毒之类的病毒如何与人类蛋白质相互作用,希望找到一种途径来阻止或限制这种相互作用,从而限制症状和疾病的进展。

    在研究参与这种相互作用的人类蛋白质时,他们发现了一些完全出乎意料的东西。研究人员使用细胞培养物,采用实验技术来剔除STING,看看会发生什么。令他们惊讶的是,该病毒无法感染细胞,并且复制被停止。

    Lemon说:“以一种小分子靶向这种蛋白质是可能的,这将使患有鼻病毒的患者,特别是儿童和其他可能重病的人受益。”

    STING蛋白与蝙蝠

    我们已经知道那些可怕的人畜共患疾病的病毒——埃博拉病毒、马尔堡病毒、尼帕病毒以及SARS冠状病毒等均从蝙蝠体内释放给人类,但蝙蝠自己却似乎不受毒害。它的体内存在什么样独特的机制呢?这个问题长期以来一直困扰着研究人员。

    研究人员在对两种远缘蝙蝠进行比较基因组学研究时偶然发现了另一个线索:那些显示出最明显的正向选择(positive selection)迹象的基因似乎与DNA损伤和先天免疫有关。

    研究证实,蝙蝠该部分基因存在惊人突变:STING蛋白的重要磷酸化位点上的丝氨酸残基被另一个氨基酸替换。而且这种突变在蝙蝠中具有普遍性——30种蝙蝠体内都有。相比蝙蝠,其他10种被研究的动物(包括斑马鱼、鸡以及像家鼠和牛这一类的非飞行哺乳动物)体内,丝氨酸残基仍被保留着。

    蝙蝠自身的DNA片段可以作为它在飞行过程中耗能的副产物释放到细胞质中,而突变帮助了免疫系统避免在每次飞行耗能时都要对那些副产物做出剧烈应答,从而为蝙蝠提供了进化优势。

    (生物通)

    原文标题:

    Stimulator of interferon genes (STING) is an essential proviral host factor for human rhinovirus species A and C

    https://www.pnas.org/content/early/2020/10/14/2014940117

    来源机构: 生物通 | 点击量:574
  • 摘要:

    《Cell Stem Cell》重磅报道了韩国和英国的科学家培育出的肺类器官,模拟了SARS-CoV-2感染和肺部早期先天性免疫反应的机制。

    众所周知,SARS-CoV-2的主要靶组织是肺泡,为了更好地了解SARS-CoV-2是如何感染肺部并导致疾病的,来自英国和韩国的一个科学家小组将研究对象转向类器官,即三维生长的“微型器官”,以模拟组织和器官的行为。

    研究小组利用捐赠组织,提取了人类肺泡2型细胞。通过重新编程这些细胞回到早期的“干细胞”阶段,他们能够生长出类似肺泡的自组织三维结构,模拟关键肺组织的行为。

    剑桥大学Wellcome MRC剑桥干细胞研究所的联合高级作者兼小组组长Joo Hyeon Lee博士说:“我们对SARS-CoV-2如何感染肺部并导致疾病知之甚少。我们的方法使我们能够在实验室里培育关键肺组织的3D模型——从某种意义上说是‘微型肺’——并研究当它们受到感染时会发生什么。”

    研究小组用从韩国一名患者身上提取的SARS-CoV-2菌株感染了类器官,该患者于2020年1月26日在前往中国武汉后被诊断为COVID-19。通过结合荧光成像和单细胞遗传分析,他们能够研究细胞对病毒的反应。

    当3D模型暴露于SARS-CoV-2时,病毒开始迅速复制,在感染6小时后达到完全细胞感染。复制使病毒能够扩散到全身,感染其他细胞和组织。

    大约在同一时间,这些细胞开始产生干扰素——一种向邻近细胞发出警告信号的蛋白质,告诉它们激活抗病毒防御系统。48小时后,干扰素触发了先天免疫反应——它的第一道防线——细胞开始抵抗感染。

    感染60小时后,肺泡细胞开始分裂,导致细胞死亡和肺组织损伤。

    尽管研究人员在感染后三天内观察到肺细胞的变化,但COVID-19的临床症状很少出现这么快,有时在暴露后10天以上才会出现。研究小组说这有几个可能的原因。从病毒第一次侵入上呼吸道到到达肺泡可能需要几天时间。它也可能需要相当大比例的肺泡细胞被感染,或在患者出现症状之前与免疫细胞进一步相互作用,才能导致炎症。

    “基于我们的模型,我们可以解决许多尚未解答的关键问题,例如了解SARS-CoV-2的遗传易感性,评估病毒突变体的相对感染性,揭示病毒在人体肺泡细胞中的损伤过程,”联合高级作者Young Seok-Ju博士说。“重要的是,它为开发和筛选抗SARS-CoV-2感染的潜在治疗剂提供了机会。”

    Ju博士补充道:“我们希望利用我们的技术,从特别易受感染的患者细胞(如老年人或肺部疾病患者)中培养出这些3D模型,并找出他们的组织发生了什么变化。”

    原文检索:Human lung stem cell-based alveolospheres provide insights into SARS-CoV-2 mediated interferon responses and pneumocyte dysfunction

    (生物通:伍松)

    来源机构: 生物通 | 点击量:129
  • 摘要:

    大约一半的多发性硬化症患者有HLA-DR15基因变体。苏黎世大学领导的一项研究表明,这种遗传倾向与环境因素相结合,导致自身免疫性疾病多发性硬化症。决定性的因素是一系列免疫细胞的形成,尽管它们能有效地抵抗诸如Epstein-Barr病毒之类的病原体,但它们也会攻击脑组织。

    多发性硬化症是一种自身免疫性疾病,损害大脑和脊髓,常常严重限制一个人的生活质量。它影响到全世界约250万人,其中大多数是年轻人。这种疾病的起因是遗传因素和环境影响(如吸烟或感染)之间复杂的相互作用。

    遗传变异与病毒作为危险因素

    近50年来,人们已经知道一种叫做HLA-DR15的基因变体与多发性硬化症(MS)密切相关。这种基因变异导致了高达60%的遗传风险。如果这种变体的携带者(大约四分之一的健康人群是HLA-DR15阳性)也感染了Epstein-Barr病毒,并且有Pfeiffer病(也称为腺热或传染性单核细胞增多症)的症状性感染过程,那么他们患多发性硬化症的风险将增加15倍。

    苏黎世大学医院神经免疫和多发性硬化研究系主任乌兹教授Roland Martin说:“因此,有明确的迹象表明,HLA-DR15和诸如Epstein-Barr病毒这样的传染源之间的相互作用对疾病的发展具有重要意义,尽管这背后的确切机制直到现在才明白。”

    Martin领导的一项跨学科、国际性研究表明,携带HLA-DR15的人的免疫细胞能非常有效地识别某些微生物——比如病毒——但这种“适应能力”也会导致对人自身脑组织的不良免疫反应。

    免疫细胞个体化训练

    HLA-DR15的基因产物控制着适应性免疫系统如何形成免疫系统,使机体能够识别和抗击病原体。HLA-DR15分子的位置之一是在白细胞表面。在那里,它们将细菌、病毒和体细胞的蛋白质碎片提供给免疫系统的T淋巴细胞。

    后来控制免疫反应的T淋巴细胞学会了区分外来蛋白质和人体自身组织。免疫细胞的个体训练首先发生在胸腺,然后在血液中。由于病原体比T淋巴细胞可能多得多,每个T淋巴细胞必须能够对许多不同的抗原和病原体作出反应。

    识别出现的碎片

    研究人员首先调查了HLA-DR15捕获并呈现给免疫细胞的片段。为了做到这一点,他们使用了两种新的抗体来识别发生在多发性硬化患者身上的HLA-DR15的两种变体,这两种变体具有很高的特异性。他们发现胸腺中的HLA-DR15分子主要是自身的碎片。这是以前不知道的新信息。

    以这种方式训练的T淋巴细胞随后迁移到血液中。在那里,他们还学会了识别Epstein-Barr病毒的片段,如果基因变异的携带者感染了它。该病毒的片段比HLA-DR15片段具有更强的激活作用。

    因此,T淋巴细胞不仅可以控制病毒感染的细胞,还可以迁移到大脑中,与身体自身的蛋白质发生反应,在MS的情况下,这些蛋白质会引发自身免疫反应。几乎100%的MS患者都感染了Epstein Barr病毒,这是多发性硬化症最大的环境风险因素。研究人员还经常发现对肠杆菌阿克曼西娅粘蛋白(Akkermansia muciniphila)片段的反应,这种细菌在多发性硬化患者中出现异常高的数量。

    良好的免疫防御伴随着MS的风险

    Martin总结道,“MS最重要的遗传风险因素因此形成了一系列T淋巴细胞,对某些传染病如爱泼斯坦-巴尔病毒和肠道细菌有很好的反应。然而,正如实验所表明的,这组T淋巴细胞也对大脑中的蛋白质产生反应一种交叉反应。因此,这种适应性的缺点是,受影响的人也容易受到针对自身脑组织的免疫反应的影响,从而导致多发性硬化症。”

    这些遗传因素的结合首先说明了这些自身免疫性疾病的发病诱因。“我们的研究揭示了可能在其他一些自身免疫性疾病中起作用的机制。除了提高我们对疾病潜在原因的了解,这也可能导致新疗法的发展”。

    原文检索:HLA-DR15 Molecules Jointly Shape an Autoreactive T Cell Repertoire in Multiple Sclerosis

    (生物通:伍松)

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