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编译服务: 中国科学院病毒学领域知识资源中心 编译者: malili 编译时间: Jul 9, 2021 点击量: 39

2021年6月30日讯/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,据估计,2017年,全世界有3690万人感染上HIV,其中仅59%的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的6月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.Nat Med:HIV感染者或许患年龄相关的遗传改变的风险较高

doi:10.1038/s41591-021-01357-y

HIV感染者相比非感染者而言往往会出现一些合并症,特别是心血管疾病和癌症,但研究人员并不是非常清楚HIV感染者在机体衰老过程中所发生的生物学过程和改变。近日,一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“HIV is associated with an increased risk of age-related clonal hematopoiesis among older adults”的研究报告中,来自新南威尔士大学悉尼分校等机构的科学家们通过研究揭开了HIV感染和机体衰老之间的关键关联。

感染HIV的持续时间与CH突变的变异等位基因部分和存在两个或两个以上的CH突变之间的相关性。图片来源:Dharan, N.J., et al. Nat Med (2021). doi:10.1038/s41591-021-01357-y。

在这项世界范围内的研究中,研究人员对来自医院和社区中9个地点共400多名参与者机体中与年龄相关的遗传改变进行了评估,其中一半参与者为HIV感染者,另一半为非感染者。研究人员发现,HIV感染者机体中的克隆性造血(CH,clonal haematopoiesis)比率较高,而CH是老年人最常见的一种疾病,其是少数血液干细胞的遗传突变所引起。研究者Nila Dharan博士说道,在一般人群中,十分之一的老年人机体中的血细胞都会存在这些突变,但本文研究结果表明,五分之一的HIV感染者也携带有这些突变。

本文研究重点围绕阐明HIV感染、炎症和机体衰老之间的关联;HIV会攻击淋巴结和淋巴组织中的细胞,从而就会诱发炎症,与此同时,HIV疗法能够减缓这一过程,HIV感染者相比未感染者而言机体中往往存在较高的炎性水平。本文研究结果表明,HIV感染者和克隆性造血人群机体中往往有着较高的炎性标志物,这就表明,HIV感染者机体中的慢性炎症表现或许会创造一种环境来促进克隆性造血突变的出现;由于炎症水平的增加会作为机体衰老过程的一部分,而HIV感染的老年人则存在多种风险因素来导致造血性克隆的发生。

本文研究有望帮助研究人员揭示HIV感染的老年人机体中的生物学改变情况,同时还为未来研究提供了一定的方向。如今本文研究结果表明,HIV感染者机体中发展为克隆性造血突变的机会较大,然而重要的是,研究人员并未发现,HIV和克隆性造血患者有着更差的不良健康后果,这或许还需要后期深入的研究才能阐明。由于很多因素能帮助确定是否HIV感染者或非感染者会患上中风、心血管疾病或血液癌症,这些因素包括年龄、性别、诸如抽烟等生活方式,因此科学家们后期还需要深入研究来理解克隆性造血在所有这些因素中所扮演的关键角色。

2.Nat Commun:揭示IP6分子在劳斯肉瘤病毒衣壳组装中起着重要作用

doi:10.1038/s41467-021-23506-0

了解病毒生命周期的每一个步骤对于确定潜在的治疗靶标至关重要。如今,在一项新的研究中,来自奥地利科学技术研究所的研究人员能够展示一种来自逆转录病毒家族(HIV病毒也属于逆转录病毒家族)的病毒---劳斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus, RSV)---如何保护它的遗传信息并变得具有传染性。此外,他们还展示了这种病毒的一种意想不到的灵活性。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“Structure of the mature Rous sarcoma virus lattice reveals a role for IP6 in the formation of the capsid hexamer”。

病毒是完美的分子机器。它们的唯一目标是将它们的遗传物质插入健康的细胞中,从而进行增殖。由于具有致命的精确性,它们可以导致数百万人死亡的疾病,并使世界处于紧张状态。这样的一个例子是导致全球艾滋病流行的HIV病毒。尽管近年来取得了进展,但仅在2019年就有69万人因感染HIV而死亡。论文第一作者、奥地利科学技术研究所Florian Schur团队的博士后研究员Martin Obr说,“如果你想了解敌人,你必须了解它所有的朋友。”因此,他与他的同事们一起研究一种与HIV同属一个家族的病毒---劳斯肉瘤病毒,它是一种在家禽中引起癌症的病毒。在它的帮助下,他如今对一种小分子在这些类型的病毒的组装中所扮演的重要角色有了新的认识。

IP6在体外和细胞内对RSV的影响,图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-23506-0。

在这项新的研究中,Schur团队与康奈尔大学和密苏里大学的合作者一起将重点放在逆转录病毒复制的后期阶段。Obr解释说,“从一个被感染的细胞到能够感染另一个细胞的成熟病毒颗粒,这是一条漫长的道路。”一个新的病毒颗粒从细胞中出芽,处于不成熟、没有传染性的状态。然后,它在它的遗传信息周围形成一个保护性的外壳,即所谓的衣壳,并变得具有传染性。这个保护性外壳由衣壳蛋白(capsid protein)组成,该蛋白可组装成六聚体和一些五聚体。这些作者发现,一种名为肌醇六磷酸(Inositol hexakisphosphate, IP6)的小分子在稳定化劳斯肉瘤病毒内的蛋白外壳方面发挥着重要作用。

Schur说,“如果这种保护性外壳不稳定,这种病毒的遗传信息可能会过早释放,并将被破坏,但是如果它太稳定,它的基因组根本无法释放出来,因而变得毫无用处。”在之前的一项研究中,他和他的同事们能够证实IP6在HIV的组装过程中很重要。如今,该团队证明了它在其他逆转录病毒中的重要性,这就表明这种小分子在逆转录病毒的生命周期中是多么重要。

3.Nature Medicine:深度学习快速检测艾滋病

doi:10.1038/s41591-021-01384-9

尽管深度学习算法在疾病诊断方面显示出越来越大的前景,但在该领域执行的快速诊断测试中,它们的使用尚未得到广泛测试。Nature Medicine杂志发表文章,使用深度学习对在南非农村获得的快速人体免疫缺陷病毒(HIV)检测图像进行分类。使用三星SM-P585平板电脑新开发的图像采集协议,60名现场工作人员定期收集艾滋病毒横向流动测试的图像。

从11374张图像中,训练深度学习算法来将测试分类为阳性或阴性。对作为移动应用部署的算法进行的试点现场研究表明,与由有经验的护士和新培训的社区卫生工作者进行的传统目视解译相比,该算法具有很高的敏感性(97.8%)和特异性(100%),并减少了假阳性和假阴性的数量。

总之,该研究经证明了深度学习对RDT图像的准确分类的潜力,其整体性能的准确率为98.9%,明显高于研究参与者的传统视觉解释(92.1%),而报告的准确率为80-97%。鉴于每年进行1亿次艾滋病毒检测,质量保证方面哪怕是很小的改进,也会减少计划生育和FN的风险,从而影响数百万人的生活。该研究证明了深度学习模型可以部署在现场的移动设备上,而不需要适配器或其他附件。它为基于深度学习的放心诊断奠定了基础,证明了与移动设备连接的RDTs可以为决策者实现测试结果的捕获和解释标准化,减少解释和转录错误以及劳动力培训。研究结果基于对现场工作者、护士和社区卫生工作者的艾滋病毒检测决策支持,但未来可能适用于对自我检测的决策支持。该研究以艾滋病毒为例进行了重点研究,但分类器适应两种不同测试类型的能力表明,它能够适应涵盖传染性和非传染性疾病的大量RDTs。该平台可用于人员培训、质量保证、决策支持和移动连接,为疾病控制战略提供信息,加强医疗保健系统效率,改善患者结果和疫情管理。理想的连接系统将连接的RDT与实验室系统连接起来,通过远程监测RDT的功能和使用,也可以使卫生项目优化测试部署和供应管理,以实现可持续发展目标,并确保没有人掉队。联网RDT的实时预警能力还可以通过绘制包括COVID-19在内的流行病“热点”,支持公共卫生疫情管理,以保护民众。

4.NEJM:艾滋病人群心源性猝死机率更高

doi:10.1056/NEJMoa1914279

2021 年 6 月 17 日,加州大学旧金山分校发表在新英格兰医学杂志 (NEJM) 上的研究显示,与普通人群相比,感染 HIV 的个体死于心源性猝死 (SCD) 的可能性是普通人群的两倍以上,并且心脏因纤维化而受损的可能性更大,这一因素可能会增加他们对 SCD 的易感性。

POST SCD 是加州大学旧金山分校医学系心脏电生理学家和教授 Tseng课题。Tseng 的主要研究兴趣是发现心脏性猝死(心脏病导致的主要死亡原因)的遗传、分子或其他风险因素,这些因素可用于预测哪些人最有可能从预防性干预措施中受益,例如植入心脏除颤器。

在该研究中,Tseng 和他的团队将医疗和 EMS 记录的全面审查与完整的尸检(包括组织学和毒理学)相结合,目的是揭示 HIV 环境中猝死的真正根本原因。

研究人员在2011 年 2 月 1 日至 2016 年 9 月 16 日期间,前瞻性地确定了 18 至 90 岁人群中所有因院外心脏骤停而导致的新死亡,进行全面尸检和毒理学和组织学测试。比较了组间心源性猝死和心律失常引起的猝死率。

在 610 例 HIV 阳性者意外死亡中,109 例死于院外心脏骤停,其中 48 例符合世界卫生组织推定的心源性猝死标准;其中,不到一半 (22) 有心律失常的原因。2011 年 2 月 1 日至 2014 年 3 月 1 日期间,共有 505 例推定的心脏猝死发生在没有已知 HIV 感染的人群中。观察到的假定心源性猝死发生率在已知 HIV 感染者中为每 100,000 人年 53.3 例死亡,在未感染 HIV 者中为每 100,000 人年 23.7 例死亡(发病率比,2.25;95% 置信区间 [CI] ,1.37 - 3.70)。观察到的由心律失常引起的猝死发生率分别为每 100,000 人年 25.0 和 13.3 例死亡(发生率比,1.87;95% CI,0.93 -3.78)。在所有假定的心源性猝死中,已知 HIV 感染者比未感染 HIV 者更常见因神秘药物过量导致的死亡(34% VS 13%)。HIV 阳性者的间质性心肌纤维化组织学水平高于未感染 HIV 的人。

5.JAHA:抑郁是HIV感染者发生缺血性卒中的危险因素

doi:10.1161/JAHA.119.017637

HIV感染和抑郁症均与缺血性卒中风险增加相关。抑郁症是否是HIV感染人群方式卒中的危险因素尚未明确。近日,心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇研究文章,研究人员旨在分析2003年4月1日至12月31日期间来自于HIV阳性人群和匹配的未感染退伍军人观察队列中基线无心血管疾病的106333名(33528名HIV阳性;72805名HIV阴性)参与者的数据。研究人员根据来自医疗记录中的国际疾病分类第九版(ICD-9)代码确定了基线抑郁症和卒中事件。

19.5%的HIV阳性者患有抑郁症。经过中位9.2年的随访,同时伴有HIV和抑郁症的参与者卒中发生率最高,而两者都没有的参与者的卒中发生率最低。在Cox比例风险模型中,调整了社会人口学特征和脑血管危险因素后,抑郁症与HIV阳性参与者卒中风险增加相关(风险比[HR]为1.18;95%CI为1.03-1.34)。抑郁症与卒中的关联程度因酒精使用障碍、可卡因使用和基线抗抑郁药使用而有所减弱,并且不受联合抗逆转录病毒治疗或单独使用抗逆转录病毒药物的影响。在年龄小于60岁的人群中,研究人员发现卒中时抑郁的HR在数值上更高。

6.DCR: CD4/CD8比率可以作为感染 HIV患者中高度肛门发育不良和肛门癌高风险的依据

doi:10.1097/DCR.0000000000002009

在美国,退伍军人中的HIV感染率是所有人群中比例最高的。因此,在美国,医生建议所有感染 HIV 的退伍军人筛查肛门发育不良以及肛门癌症的发生情况。但是肛门检查具有侵入性以及依从性较差的缺点,因此,本项研究旨在探究晚期肛门疾病(高度不典型增生和肛门癌)的患病率,并确定 CD4/CD8 比率是否与此相关。

这是一项针对感染 HIV的退伍军人的回顾性队列研究,研究人员将处于肛门部不典型增生晚期的患者与非晚期肛门病理患者进行比较。Logistic 回归模型用于估计患癌疾病的几率。评估了每个队列中最低(最低点)CD4/CD8 和最接近的 CD4/CD8 比率。

CD4/CD8与HIV患者中高度肛门发育不良和肛门癌高风险的相关性。

本项研究共纳入了2267名退伍军人。15% 有肛门病变(112 人为晚期疾病(37 人为癌症,75 人为高级别瘤变),222 人为非晚期疾病)。晚期疾病患者与非晚期患者的CD4/CD8最低点和最接近比率较低(0.24 对 0.45(p < 0.001)和 0.50 对 0.88(p < 0.001))。在调整后的模型中,最低点或最接近比率增加 1 个单位可降低晚期疾病的风险(OR = 0.19(95% CI,0.07–0.53);p < 0.001;OR = 0.22(95% CI,0.12–0.43) ; p < 0.001)。使用最小敏感性分析,可以使用 0.42 的临界最低点比率来进行风险分层。

本项研究发现5%的 HIV 阳性人群存在晚期肛门癌变疾病。该队列中晚期疾病的一个强有力的预测指标是 CD4/CD8 比率。使用 CD4/CD8 进行风险分层有可能减少对低风险患者进行频繁的侵入性检查。

7.JGH:中国HIV感染者代谢相关性脂肪肝的患病率及危险因素分析

doi:10.1111/jgh.15320

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),而不是丙型肝炎或乙型肝炎是目前HIV感染者(PLWH)中最常见的肝脏疾病。NAFLD的特点是在缺乏高脂饮食的情况下,肝细胞中脂肪变性的比例大于5%。研究报告指出,非酒精性脂肪肝(NAFLD)在HIV感染者中的患病率较高,比例从13%到65%不等。HIV感染者发生NAFLD的风险高于一般人群因为持续的HIV相关免疫激活,终生接触ART药物治疗和机体代谢紊乱等等。但是究竟何种因素占了主导作用仍然未知,因此,本项研究旨在对HIV 感染者 (PLWH) 中代谢性脂肪肝病(NAFLD)的患病率和危险因素进行了相关研究。

在这项横断面研究中,进行肝脏检测的瞬时弹性成像是在没有大量饮酒和乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染的 PLWH 中进行的。NAFLD 被瞬态弹性成像诊断为受控衰减参数 (CAP) ≥ 248 dB/m,MAFLD 根据 2020 年国际共识进行定义。晚期纤维化定义为肝脏硬度测量值 (LSM) ≥10 kPa。

被纳入的361名PLWH中,NAFLD和MAFLD 的患病率分别为 37.67% 和 34.90%。与非MAFLD组相比,MAFLD组丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平升高(44.44% vs 16.17%,P< 0.001),晚期纤维化更严重(19.05% vs 2.55%,P< 0.001). 在 MAFLD 组中发现 LSM 和 CAP 值之间呈正相关(r= 0.350,P <0.001),但在非 MAFLD 组中没有这样的现象。在多变量分析中,MAFLD 的独立风险预测因子是较高的 ALT 水平([OR] 1.015,95% [CI] 1.003–1.028,P = 0.018)、较高的尿酸(OR 1.005,95% CI 1.002–1.009,P= 0.003)、较高的总胆固醇(OR 1.406,95% CI 1.029–1.921,P= 0.032)。

本项研究证实感染HIV的患者有三分之一患有 MAFLD,这与 NAFLD 的患病率高度一致。因此,临床医生需要在 HIV感染患者中对 MAFLD 进行常规筛查,改善这部分患者的预后。

8.Sci Adv:科学家揭秘趋化因子激动剂激活CCR5的结构基础和分子机制

doi:10.1126/sciadv.abg8685

人类CC趋化因子受体5(CCR5)是一种G蛋白偶联受体(GPCR),其在炎症发生过程中扮演着关键角色,同时还参与到了癌症、HIV和COVID-19的发病过程中,尽管其作为一种药物靶点非常重要,但CCR5的分子激活机制,即趋化因子饥激动剂如何通过受体来传递激活信号,目前研究人员并不清楚。位于许多免疫细胞表面的趋化因子受体在细胞功能发挥上扮演着关键角色,而趋化因子是一类能结合这些受体并控制白细胞运动和行为的小型蛋白。

尽管该趋化因子受体家族非常重要,但研究人员并不清楚其被激活的机制,近日,一篇刊登在国际杂志Science Advances上题为“Structural basis of the activation of the CC chemokine receptor 5 by a chemokine agonist”的研究报告中,来自瑞士巴塞尔大学等机构的科学家们通过研究成功解析了CCR5受体的激活机制,相关研究结果或为深入理解趋化因子受体的生物学特性迈出了重要一步,也为开发针对这一重要受体家族的新型药物提供了新的思路和希望。

CCR5在机体炎症和免疫防御功能发挥上扮演着关键角色,长期以来其一直被认为是开发抗HIV药物的重要靶点,研究者Stephan Grzesiek解释道,我们对CCR5的研究要追溯到25年前,其是抗击AIDS重要的一部分;同时其的确也是HIV感染机制的重要基础,但其在许多其它病理学过程中似乎也非常重要,特别是癌症和炎性疾病。然而,为了深入利用CCR5进行治疗目的,我们就需要在原子水平上理解如何通过与其趋化因子结合从而发挥激活作用。

[6P4]CCL5•CCR5•Fab16复合体的冷冻电镜结构。图片来源:Polina Isaikina,et al. Science Advances 16 Jun 2021: Vol. 7, no. 25, eabg8685 DOI: 10.1126/sciadv.abg8685。

截止到目前为止,对这一现象的研究一直受到了阻碍,因为研究人员很难观察到该受体与激活它的分子结合时的3D结构,为此,研究人员就利用低温冷冻电镜技术进行了相关研究,该技术能保存并观察生物体内的最小元素结构;为了理解整个过程,研究人员非常有必要利用与受体结合且比天然受体更加稳定的工程化趋化因子,为此研究人员就能利用在HIV药物研究过程中所发现的分子,而事实上,这些突变体会过度激活受体,而另一些则会完全阻断这些受体的功能。

嵌入到细胞膜中的受体就好像“锁子和钥匙”的机制一样发挥作用,趋化因子结构的一个特定部分必须适应CCR5锁来激活受体结构的变化,随后就会诱发白细胞的激活和迁移,趋化因子的激活能力受到了特定氨基酸的影响,这些氨基酸必须以特定的模式进行排列;而如果趋化因子的这部分采用了直线形状,其就能够成功激活受体的表达;但如果氨基酸被改变,分子就会采用略微不同的形状,尽管其与受体保持着非常牢固的结合作用,但却会阻断它的激活,因此这些微小的改变就会使得受体激活剂和抑制剂之间存在一定的差异。(生物谷 Bioon.com)

 

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